(выраженная аутоиммунная атака нижней конечности) 

В прошлом  посте мы уже прошлись по тому, какие жёсткие фильтры проходят Т-лимфоциты и как с криком "Запомни меня!", выпускают себе кишки, если опознали рецепторами хоть что то из собственного организма. И всё ради того, что бы избежать аутоиммунной реакции. Но как же всё-таки случаются аутоиммунные заболевания, несмотря на то, что лимфоциты так по взрослому проходят два этапа селекции? В общем, принято решение расписать эту тему.  Ну я с утра как встал, сразу за дрель карандаш!

Лига лени, сюда лучше не лезть. Серьёзно, любой из вас будет жалеть. Я вполне понимаю, что познавательно-образовательным контентом вызову дополнительный интерес, но хочу стразу предостеречь ленивых – стоп. Остальные просто прочтут.

Если вы не понимаете (запамятовали), что такое: рецептор, эпитоп, ГКГС, киллер, хелпер, рекомендую посетить тот пост.

К аутоиммунным заболеваниям нередко есть предрасположенность. И в основном она связана с конструкцией того самого белка ГКГС. Вспоминаем, что ГКГС, это такая плошечка для презентации белковых объедков, в которой ковыряются Т-лимфоциты.

ГКГС первого типа присутствует на каждой клетке, да ещё и не в одном экземпляре.  И у всех обычных клеток они одинаковые. А у клеточных спецслужб (иммунных клеток) они второго типа, но тоже все одинаковые. Прикол в том, что снаружи организма, во всей популяции человеков, эти белки у всех разные и количество их вариантов: 10 000 000 000 000 (если учитывать 1й и 2й тип в комплексе). Т.е. можно раздать по одному набору белков на всё человечество, которое живёт сейчас, и когда-либо жило в прошлом, и каждому достанется по уникальному экземпляру. Исключение – однояйцевые близнецы, но это и понятно – они ж клоны (ООН запрещает человеческих клонов делать, но некоторые женщины это игнорируют).

Именно по молекулам ГКГС, которые сыплются с нас наряду с другими молекулами (в том числе и при выдохе, и с потом, и с кусочками кожи), служебная собака может отличить одного человека от другого. Они для неё как отпечатки пальцев. В русскоязычном варианте ГКГС звучит как Главный комплекс гисто-совместимости., что буквально означает совместимость тканей. И в первую очередь от этих белков зависит, насколько плохо приживётся у тебя почка невинноубиенного мотоциклиста.

Я долго скрипел мозгами, прикидывая, как бы не вдаваться в подробности, но потерпел сокрушительное фиаско. Поэтому будем вдаваться в подробности на примере медного одножильного провода в хлорвиниловой изоляции из которой я скрутил ГКГС. Возможно микробиологи сейчас застрелятся, глядя на эту инсталляцию, но я старался.

Как видите, белковая плошечка выглядит довольно беспонтово, а чего вы ещё от рибосомы хотели?  Она же по сути одномерный принтер и печатает белки из аминокислот по одномерному же чертежу(иРНК). На настоящий 3D принтер у Эволюции денег не хватило, а одномерный принтер на выходе выдаёт просто проволочку, которая сама собой должна скручивается в спиральки или складочки, в зависимости от того, какая в чертеже была указана последовательность аминокислот для сборки.  Одна последовательность аминокислот, даст прямой участок, другая последовательность – загиб в плоскости, третья – винтовую линию, типа резьбы.  Так и получается объемная 3D структура для бедных, у белка вылезающего из рибосомы. И любой, самый сложный белок, при ближайшем рассмотрении будет выглядеть как путанка из проволоки.

(фото украденно из сети)

Напечатала значит рибосома очередной ГКГС белок и вот он такой внутри клетки, висит, скучает. А тут раз, мимо какой-то огрызок белка(пептид) проплыл. ГКГС хвать его и почесал к мембране. Вылез сквозь неё наружу и ждёт, когда  Т-лимфоциты придут заценить, что он там внутри клетки нашёл. А в двух шагах от него ещё ГКГС с другим огрызком(пептидом), а чуть дальше, ещё один. Вот таким образом клетка отчитывается о своей деятельности, перед исполнительной властью, обвешиваясь молекулярными паспортами с различными фрагментами белков(пептидами).  

(поверхность мембраны клетки кожи. сканирующий телефонный микроскоп)

Т-лимфоциты же прокатываются своими рецепторами по этим ГКГС в надежде, что они со своими вложенными пептидами подойдут к этим рецепторам как гномики в сексе – тутелька в тутельку! 

Тут вроде выше было сказано, что эти самые ГКГС обладают огромным разнообразием во всём человечестве. Какие то там миллиарды  вариантов. У кого то он шире/уже, у кого выше/ниже, длиннее/короче, прямее/кривее. Следовательно, один и тот же огрызок белка(пептид) может быть по разному представлен у Петрова и Васечкина. Скажем в одном и том же месте(локусе) белка у них будут разные наборы аминокислот, а следовательно и отличающаяся конечная 3D структура белка.  Я пометил на "белке" одну из спиралек, жёлтой трубочкой (хотя для локуса она оказалась коротковата):

Как мы видим, Васечкин имел неосторожность родиться с одной скособоченной альфа-спиралью в ГКГС.  В результате, определённые огрызки белков, презентируются на ГКГС  Васечкина как бог на душу положит. Мы помним, что белки ГКГС внутри одного организма одинаковые у всех клеток, а значит и в клетках тимуса они такие же. Чувствуете куда я клоню?  Т.е. в процессе негативной селекции(на втором этапе обучения) Т-лимфоциты могут не "узнать" собственный пептид, если он лежит в определённом положении и остаться в живых. А потом, уже в свободном плавании по организму могут вдруг наткнуться на тот же пептид, но у же перевернутый, и начать на него агриться. О, здрассьте Атака Имуновна, проходите, проблемный орган в вашем распоряжении. И понеслась вода по почкам! Воспаления, повреждения, нарушения и вот это вот всё.

 Давайте-ка мы остановимся на вот этом вот понятии локуса(спиралька с жёлтой меткой).

Мы помним, что белок, только с виду объемный, а по сути, это длинная проволока, и последовательность аминокислот, составляющих ее, чётко соответствует отрезку ДНК, которая явилась для белка чертежом (по сути - тоже длинная проволока) Этот отрезок можно поделить на определённые участки (локусы). И можно говорить о локусе, как о кусочке белка, или как о кусочке ДНК. Что-то, что другое – куски проволоки.  Несмотря на огромное разнообразие ГКГС у разных людей, в каждом локусе будет строго определённая структура. В нашем примере(с жёлтым фрагментом) это будет спираль. В этом месте(локусе) не может быть складок, или прямого участка, иначе белок потеряет свою функциональность. Но вот спиралька у Петрова более менее ровная, а у Васечкина буквой зю. У других она может быть более размашистой, или с витками меньшего диаметра. Т.е. у этого локуса может быть множество вариантов формы спирали. Эти варианты называют аллелями. Например автомобиль. Вот колесо - это локус (кусок автомобиля), а всё это многообразие колес, по сезону, по диаметру, высоте профиля, это всё аллели.

И в данном локусе(участке) Петров – носитель одного аллеля(варианта спиральки), а Васечкин – носитель другого аллеля. В медицине последних десятилетий уже накопились сведения о проблемных вариантах разных участков белков ГКГС.  И некоторые из них могут приводить к конкретным аутоиммунным заболеваниям. И существуют анализы выявляющие эти предрасположенности. Вот так например выглядит анализ на предрасположенность к болезни Бехтерева (один из видов артрита):

HLA – это синоним ГКГС. Термин ГКГС можно применить к коту, человеку, или мышке, а HLA обозначают чисто человеческий ГКГС, B-это локус(участок) на ГКГС первого типа. И из многих  аллелей(вариантов этого участка) проблемным является 27ой вариант. Носители этого варианта, имеют повышенный риск заполучить артрит в виде болезни Бехтерева.
Поскольку здесь проблему представляют ГКГС первого типа, которые выставляют на поверхности обычные рядовые клетки, то портить их будут в первую очередь Т-киллеры, так как по первому типу специализируются они.
А вот для ревматоидного артрита проблемными являются некоторые аллели из локусов DR1 и DR4, которые включены в состав ГКГС второго типа. На ГКГС-2 натренированы Т-хелперы которые сами клетки не мочат, но ябедничают макрофагам и те приходят на разборки.  

 Мы вот как то в прошлом посте не задались вопросом, а зачем вообще нужен ГКГС второго типа? А сами посудите. Вот сделала рядовая клетка у себя под мембраной что то запрещенное, а ГКГС-1 показал это на поверхности. Пришёл Т-киллер. Глядит, а клеточка то в онкологию ударилась, а то и вирус пригрела. Взял, да и убил её.
А дендритная клетка чужеродный белок, огрызки которого она презентируют, сама не производила. Она его на полу нашла, и просто хочет показать, кому положено. Не за что её убивать. И вот, что бы Т-киллер её не грохнул за запрещёнку, у неё должна быть своя – привелегированная плошечка, куда Т-хелпер может заглядывать, а Т-киллер такого права не имеет. Поэтому когда дендритная клетка с хелпером в лимфобаре пересекаются по своим мутным делам, то они сперва начинают бычить друг на друга: "Ты кто такОй?!  А тЫ, кто такой?!  Тогда хелпер показывает свою медальку ветерана "позитивной селекции четвертой степени"(рецептор "СD4"), а презентирующая клетка выпячивает свой ГКГС-2, который только спецслужбам можно иметь. Типа, как пароль и отзыв для посвященных. Тогда они оба успокаиваются и хелпер начинает пробовать чё там на этой ГКГС-2 есть занюхать. А если ему поднесут ГКГС-1, то в эту плебейскую мисочку он даже не заглянет.  В гражданские паспорта пусть Т-киллеры, со своей медалькой "СD8" заглядывают!

И вот есть таки обладатели ГКГС-1, рядовые клетки обыватели, сидящие в своем органе всю жизнь, в котором из всех развлечений, скучный метаболизм, да возможность поделиться пополам иногда. И тут выпадает им шанс. Война с вирусом, или спецоперация с бактериями какими. Иммунные клетки в возбуждении, начинают вокруг себя сыпать сигнальные молекулы – цитокины. Они разных видов, одни как повестки мобилизуют собственно клетки иммунитета, другие как циркуляры добираются до разных органов, понуждая например костный мозг - производство лимфоцитов увеличить, печень – боеприпасы неклеточного типа нарастить, гипоталамусу – сигнал температуру поднять, потому, что температуру иммунные клети просто обожают, их от неё колбасит не по детски, у них работоспособность раз в 10 увеличивается.

И когда наша в кровь с лимфой просто в суп из цитокинов превращается, то вот эти вот клетки, которые всё хотели как то приобщиться к ветвям власти, с помощью этого цитокинового окружения, под шумок получают себе разрешение напечатать и выставить на мембрану не гражданский паспорт – ГКГС-1, а паспорт для спецслужб – ГКГС-2.

Обвешиваются они этими привелегированными метками и чуть ли не кончают от чувства собственной важности. Они ж теперь не гражданские, какие-нибудь, а СЛУЖИВЫЕ! С лычками!

(клетки надпочечников в стадии воспаления)

Естественно ничего хорошего из этого не получается. Хоть клетка вся медальками и обвешалась, но ничего кроме собственных белков для выкладки на ГКГС-2 у неё за душой нет. И будь мирное время, может и ничем бы это не грозило, но хелперы в этом цитокиновом дурмане на нервах все! И какой-нибудь Т-хелпер, который вроде и ветеран "негативной селекции",  и ни на что своё в организме реагировать не должен, но вот почудилось ему, что вроде есть что то подозрительное на этой ГКГС-2. И под всем этим цитокиновым прессингом, с девизом "Ищи врага!", взял он, да и активировался. И не дай бог, найдется ещё такой же накачанный пропагандой Б-лимфоцит и они между собой поладят на этой почве. И опять, здрасьте аутоиммунная атака. Понеслась, аллилуя! Посыпались антитела к собственным белкам, круши солдат родную хату, жги клетки лазерным лучом!

 Вроде бы вероятность такого события низкая, а всё же не нулевая. Особенно, если это "самопровозглашенное клеточное казачество" обитает в какой-нибудь железе и выделяет что-то такое необычное, что в тимусе либо вообще не было представлено, либо представлено не полностью. Что именно в тимусе и в других местах могло пойти не так, мы разберём в следующем посте. А там много ещё чего могло не так пойти…

Факт: 98% Т-лимфоцитов  в процессе обучения будут уничтожено.

Что это за варварское «обучение» такое!? Как эволюция дошла до этой схемы, разбираемся в этом посте.

Для начала вспомним, кто такие Т-лимфоциты

Т-лимфоцит, как и все клетки крови, получается делением стволовых клеток костного мозга. Ну как стволовых…

Там не прям стволовые-стволовые, из которых могут получиться любые клетки: печени там, легкого, глаза, а так, стволовые-на-полшишечки. Из них можно получить только клетки крови, хотя по форме и функционалу они могут быть очень разнообразные.

Клетки-предшественники Т-лимфоцитов добираются из костного мозга в тимус – железУ, где и начнется самая жара.  Немного анатомии:

Все знают, что задача иммунных клеток выявлять и уничтожать всё чужеродное. Но как отличить своих от чужих? Для начала, лимфоциты учатся надежно читать молекулярные паспорта. Есть обычные – ГКГС 1го типа (главный комплекс гистосовместимости). Их выдали всем клеткам организма и они типа отечественного паспорта рядового гражданина, а есть профессиональные – ГКГС-2.  Они типа военного билета у Росгвардии.  По факту, ГКГС – это тупо белковая молекула-чашечка, в которую кладутся огрызки всяких других белков, чтобы их могли пощупать другие иммунные клетки. Но ГКГС 2го типа - крупнее и огрызки там побольше.

Будущий Т-лимфоцит должен на отличненько считывать только один из типов ГКГС.  Слишком образованные, которые умеют и паспорт и военный билет прочитать, этой стране не нужны. Одинаково хорошо ощупываешь своими рецепторами и то и другое? – давай досвиданья! Вообще неграмотный, и ничего прочесть не можешь? – умри, бесполезная ты клетка!

В итоге, наши Т-лимфоциты на первом этапе селекции выбирают свою специализацию.  Первые станут киллерами,  вторые – хелперами. 

Т-киллеры будут наподобие судьи-Дреда. Законопослушных клеток трогать не будут, а преступных раковых и прочих инагентов, будут мочить прямо на месте никого не спрашивая, потому что – они тут Закон!

Т-хелперы же будут постоянно вынюхивать у своих информаторов, не появилась ли на улицах города, какая-нибудь новая дурь. Информаторами у нас в организме служат специальные дендритные клетки, они лазят по всем щелям-подворотням и собирают всякую молекулярную перхоть, в надежде порадовать Т-хелпера.  Выкладывают ему  весь этот мусор на ГКГС второго типа в ближайшем лимфатическом баре. Комон хелпер, зацени!  И если хелпер заценит, если его вштырит, то он активируется и начинает искать В-лимфоцит, которого вштырило от точно такой же дури, ну и помогает ему закрутить всю эту бодягу с антителами, о которых благодаря ковиду, все уже  в курсе.

Так как же научить Т-лимфоцита (киллера или хелпера) узнавать чужеродные молекулы?  Что вообще, физически значит «узнать», если ты клетка? Хорошо - глаз, языка, и носа у тебя нет, но есть возможность на поверхности своей мембраны разместить рецепторы – специальные белки. Сделать у этого белка уникальную трехмерную форму, и тыкать им во всё подряд, в надежде что найдется какой то другой белок, а точнее один из его выступов (эпитопов) к которому твой рецептор подойдёт так, что любо-дорого!  Причем это будет не химическая связь, а соединение как ключ-замок, только не в плоскости, а в 3d.

Погодите-ка, а разве разнообразие белков не приближается к бесконечности?  Разве можно предусмотреть все возможные варианты?  Ответ – абсолютно нереально.

Но! Мы ведь ведём речь только об эпитопах, т.е. только небольших бугорках-впадинках на поверхности белка. И если ограничить объём этого эпитопа 12ю…15ю аминокислотами (коих всего 20шт.), то существует вполне конечное число вариантов, в какой последовательности эти аминокислоты могут располагаться друг за другом, и в какие спирали/складки, эта короткая цепочка может завернуться.  

Решение найдено! Печатаем на рибосомах 10^¹⁰(десять в десятой) уникальных рецепторов и мы перекроем все возможное многообразие эпитопов! 

Не чувствуете где тут подвох?

Рецептор – это белок. Что бы рибосома его напечатала, надо принести ей из ДНК чертеж, в виде файла(гена), скопированного на флешку(РНК).  А в ДНК человека, есть всего 20 тысяч генов на всё про всё.  Как-то не вяжется с десять в десятой степени, отличающихся друг от друга белков-рецепторов…   Нереально заготовить столько чертежей и поместить их в ДНК.

На помощь эволюции пришла комбинаторика. При рождении каждого Т-лимфоцита, в том месте ДНК, где находятся чертежи(гены) рецептора, происходит случайное, перемешивание фрагментов этих чертежей, так, что каждому лимфоциту достаётся свой, уникальный чертёж, прописанный только в его ядре, по которому он наструячит себе этих рецепторов, и гордо обвесится ими со всех сторон.

Отберём после этого 20 лейкоцитов с разными, но всё же близкими по форме  рецепторами, которые все будут неплохо подходить к какому-нибудь эпитопу  определённого штамма гриппа, например. Беда в том, что почти все клетки из этой партии, кто лучше, а кто хуже, но подходят еще и к эпитопам собственной хрящевой ткани, или скажем рецептору собственной клетки печени. И только два лейкоцита из этой группы совершенно не реагируют на фрагменты собственных белков организма, а только и исключительно - на штамм гриппа.  

Понятно, что 18 лейкоцитов из этой группы выпускать в кровь категорически нельзя, что бы не допустить аутоиммунной атаки, и скоропостижной гибели организма, сжирающего самого себя.

Вот тут то и начинается второй этап селекции, а по факту массовый суицид Т-лимфоцитов.

В тимусе, выстилающие его клетки, могут предоставить кусочки только собственных белков организма, т.к. у нас в ДНК нет сведений, как устроены белки раковых клеток, вирусов, грибков, растений, червей, бактерий, насекомых и прочих инагентов (на самом деле немножко сведений всё-таки есть). А вот показать со всех сторон, те белки, которые сейчас присутствуют в нашем теле, это клетки тимуса могут. У них же есть полный сборочный чертеж всего человека в ядре (как впрочем и в других клетках),  и у них есть право производить ВСЕ белки, которые у развитого организма, могут встретиться в легких, мышцах, нервах, жЕлезах и т.д. и показывать их лимфоцитам.

А задача Т-лимфоцитов в Тимусе (догадываетесь почему они называются «Т» - лимфоциты?) сделать себе харакири (апоптоз), если они даже хоть чуть-чуть отреагируют на то, что им показали клетки тимуса.

И только те Т-лимфоциты (а это 1,5…2% от их изначального количества), которые ни на что своё не прореагировали, выходят в кровь и распределяются по лимфатической системе. 

Лично меня восхищает, что согласно всей этой информации, у людей 13го века были заготовлены Т-киллеры, способные узнать и замочить клетку, заражённую штаммом омикрона SARS CoV2.  А в лимфоузле моей левой пятки прозябает прямо сейчас, без дела Т-хелпер, способный запустить иммунный ответ, тяжелой форме коровьего гриппа, который за один только 2089й год унесет более 850 миллионов жизней.

Через пару дней, он покинет пятку и попытает счастья в лимфоузле возле правого лёгкого. Через недельку переселится в левую миндалину… Так и будет слоняться по всем лимфатическим барам (узлам) организма, постепенно спиваясь, но никогда не теряя надежду пристроить свой рецептор, неустанно ощупывая им ГКГС-2 своих информаторов(антиген-презентирующих клеток)