Причины аутоиммунных реакций. Часть первая.

(выраженная аутоиммунная атака нижней конечности) 

В прошлом  посте мы уже прошлись по тому, какие жёсткие фильтры проходят Т-лимфоциты и как с криком "Запомни меня!", выпускают себе кишки, если опознали рецепторами хоть что то из собственного организма. И всё ради того, что бы избежать аутоиммунной реакции. Но как же всё-таки случаются аутоиммунные заболевания, несмотря на то, что лимфоциты так по взрослому проходят два этапа селекции? В общем, принято решение расписать эту тему.  Ну я с утра как встал, сразу за дрель карандаш!

Лига лени, сюда лучше не лезть. Серьёзно, любой из вас будет жалеть. Я вполне понимаю, что познавательно-образовательным контентом вызову дополнительный интерес, но хочу стразу предостеречь ленивых – стоп. Остальные просто прочтут.

Если вы не понимаете (запамятовали), что такое: рецептор, эпитоп, ГКГС, киллер, хелпер, рекомендую посетить тот пост.

К аутоиммунным заболеваниям нередко есть предрасположенность. И в основном она связана с конструкцией того самого белка ГКГС. Вспоминаем, что ГКГС, это такая плошечка для презентации белковых объедков, в которой ковыряются Т-лимфоциты.

ГКГС первого типа присутствует на каждой клетке, да ещё и не в одном экземпляре.  И у всех обычных клеток они одинаковые. А у клеточных спецслужб (иммунных клеток) они второго типа, но тоже все одинаковые. Прикол в том, что снаружи организма, во всей популяции человеков, эти белки у всех разные и количество их вариантов: 10 000 000 000 000 (если учитывать 1й и 2й тип в комплексе). Т.е. можно раздать по одному набору белков на всё человечество, которое живёт сейчас, и когда-либо жило в прошлом, и каждому достанется по уникальному экземпляру. Исключение – однояйцевые близнецы, но это и понятно – они ж клоны (ООН запрещает человеческих клонов делать, но некоторые женщины это игнорируют).

Именно по молекулам ГКГС, которые сыплются с нас наряду с другими молекулами (в том числе и при выдохе, и с потом, и с кусочками кожи), служебная собака может отличить одного человека от другого. Они для неё как отпечатки пальцев. В русскоязычном варианте ГКГС звучит как Главный комплекс гисто-совместимости., что буквально означает совместимость тканей. И в первую очередь от этих белков зависит, насколько плохо приживётся у тебя почка невинноубиенного мотоциклиста.

Я долго скрипел мозгами, прикидывая, как бы не вдаваться в подробности, но потерпел сокрушительное фиаско. Поэтому будем вдаваться в подробности на примере медного одножильного провода в хлорвиниловой изоляции из которой я скрутил ГКГС. Возможно микробиологи сейчас застрелятся, глядя на эту инсталляцию, но я старался.

Как видите, белковая плошечка выглядит довольно беспонтово, а чего вы ещё от рибосомы хотели?  Она же по сути одномерный принтер и печатает белки из аминокислот по одномерному же чертежу(иРНК). На настоящий 3D принтер у Эволюции денег не хватило, а одномерный принтер на выходе выдаёт просто проволочку, которая сама собой должна скручивается в спиральки или складочки, в зависимости от того, какая в чертеже была указана последовательность аминокислот для сборки.  Одна последовательность аминокислот, даст прямой участок, другая последовательность – загиб в плоскости, третья – винтовую линию, типа резьбы.  Так и получается объемная 3D структура для бедных, у белка вылезающего из рибосомы. И любой, самый сложный белок, при ближайшем рассмотрении будет выглядеть как путанка из проволоки.

(фото украденно из сети)

Напечатала значит рибосома очередной ГКГС белок и вот он такой внутри клетки, висит, скучает. А тут раз, мимо какой-то огрызок белка(пептид) проплыл. ГКГС хвать его и почесал к мембране. Вылез сквозь неё наружу и ждёт, когда  Т-лимфоциты придут заценить, что он там внутри клетки нашёл. А в двух шагах от него ещё ГКГС с другим огрызком(пептидом), а чуть дальше, ещё один. Вот таким образом клетка отчитывается о своей деятельности, перед исполнительной властью, обвешиваясь молекулярными паспортами с различными фрагментами белков(пептидами).  

(поверхность мембраны клетки кожи. сканирующий телефонный микроскоп)

Т-лимфоциты же прокатываются своими рецепторами по этим ГКГС в надежде, что они со своими вложенными пептидами подойдут к этим рецепторам как гномики в сексе – тутелька в тутельку! 

Тут вроде выше было сказано, что эти самые ГКГС обладают огромным разнообразием во всём человечестве. Какие то там миллиарды  вариантов. У кого то он шире/уже, у кого выше/ниже, длиннее/короче, прямее/кривее. Следовательно, один и тот же огрызок белка(пептид) может быть по разному представлен у Петрова и Васечкина. Скажем в одном и том же месте(локусе) белка у них будут разные наборы аминокислот, а следовательно и отличающаяся конечная 3D структура белка.  Я пометил на "белке" одну из спиралек, жёлтой трубочкой (хотя для локуса она оказалась коротковата):

Как мы видим, Васечкин имел неосторожность родиться с одной скособоченной альфа-спиралью в ГКГС.  В результате, определённые огрызки белков, презентируются на ГКГС  Васечкина как бог на душу положит. Мы помним, что белки ГКГС внутри одного организма одинаковые у всех клеток, а значит и в клетках тимуса они такие же. Чувствуете куда я клоню?  Т.е. в процессе негативной селекции(на втором этапе обучения) Т-лимфоциты могут не "узнать" собственный пептид, если он лежит в определённом положении и остаться в живых. А потом, уже в свободном плавании по организму могут вдруг наткнуться на тот же пептид, но у же перевернутый, и начать на него агриться. О, здрассьте Атака Имуновна, проходите, проблемный орган в вашем распоряжении. И понеслась вода по почкам! Воспаления, повреждения, нарушения и вот это вот всё.

 Давайте-ка мы остановимся на вот этом вот понятии локуса(спиралька с жёлтой меткой).

Мы помним, что белок, только с виду объемный, а по сути, это длинная проволока, и последовательность аминокислот, составляющих ее, чётко соответствует отрезку ДНК, которая явилась для белка чертежом (по сути - тоже длинная проволока) Этот отрезок можно поделить на определённые участки (локусы). И можно говорить о локусе, как о кусочке белка, или как о кусочке ДНК. Что-то, что другое – куски проволоки.  Несмотря на огромное разнообразие ГКГС у разных людей, в каждом локусе будет строго определённая структура. В нашем примере(с жёлтым фрагментом) это будет спираль. В этом месте(локусе) не может быть складок, или прямого участка, иначе белок потеряет свою функциональность. Но вот спиралька у Петрова более менее ровная, а у Васечкина буквой зю. У других она может быть более размашистой, или с витками меньшего диаметра. Т.е. у этого локуса может быть множество вариантов формы спирали. Эти варианты называют аллелями. Например автомобиль. Вот колесо - это локус (кусок автомобиля), а всё это многообразие колес, по сезону, по диаметру, высоте профиля, это всё аллели.

И в данном локусе(участке) Петров – носитель одного аллеля(варианта спиральки), а Васечкин – носитель другого аллеля. В медицине последних десятилетий уже накопились сведения о проблемных вариантах разных участков белков ГКГС.  И некоторые из них могут приводить к конкретным аутоиммунным заболеваниям. И существуют анализы выявляющие эти предрасположенности. Вот так например выглядит анализ на предрасположенность к болезни Бехтерева (один из видов артрита):

HLA – это синоним ГКГС. Термин ГКГС можно применить к коту, человеку, или мышке, а HLA обозначают чисто человеческий ГКГС, B-это локус(участок) на ГКГС первого типа. И из многих  аллелей(вариантов этого участка) проблемным является 27ой вариант. Носители этого варианта, имеют повышенный риск заполучить артрит в виде болезни Бехтерева.
Поскольку здесь проблему представляют ГКГС первого типа, которые выставляют на поверхности обычные рядовые клетки, то портить их будут в первую очередь Т-киллеры, так как по первому типу специализируются они.
А вот для ревматоидного артрита проблемными являются некоторые аллели из локусов DR1 и DR4, которые включены в состав ГКГС второго типа. На ГКГС-2 натренированы Т-хелперы которые сами клетки не мочат, но ябедничают макрофагам и те приходят на разборки.  

 Мы вот как то в прошлом посте не задались вопросом, а зачем вообще нужен ГКГС второго типа? А сами посудите. Вот сделала рядовая клетка у себя под мембраной что то запрещенное, а ГКГС-1 показал это на поверхности. Пришёл Т-киллер. Глядит, а клеточка то в онкологию ударилась, а то и вирус пригрела. Взял, да и убил её.
А дендритная клетка чужеродный белок, огрызки которого она презентируют, сама не производила. Она его на полу нашла, и просто хочет показать, кому положено. Не за что её убивать. И вот, что бы Т-киллер её не грохнул за запрещёнку, у неё должна быть своя – привелегированная плошечка, куда Т-хелпер может заглядывать, а Т-киллер такого права не имеет. Поэтому когда дендритная клетка с хелпером в лимфобаре пересекаются по своим мутным делам, то они сперва начинают бычить друг на друга: "Ты кто такОй?!  А тЫ, кто такой?!  Тогда хелпер показывает свою медальку ветерана "позитивной селекции четвертой степени"(рецептор "СD4"), а презентирующая клетка выпячивает свой ГКГС-2, который только спецслужбам можно иметь. Типа, как пароль и отзыв для посвященных. Тогда они оба успокаиваются и хелпер начинает пробовать чё там на этой ГКГС-2 есть занюхать. А если ему поднесут ГКГС-1, то в эту плебейскую мисочку он даже не заглянет.  В гражданские паспорта пусть Т-киллеры, со своей медалькой "СD8" заглядывают!

И вот есть таки обладатели ГКГС-1, рядовые клетки обыватели, сидящие в своем органе всю жизнь, в котором из всех развлечений, скучный метаболизм, да возможность поделиться пополам иногда. И тут выпадает им шанс. Война с вирусом, или спецоперация с бактериями какими. Иммунные клетки в возбуждении, начинают вокруг себя сыпать сигнальные молекулы – цитокины. Они разных видов, одни как повестки мобилизуют собственно клетки иммунитета, другие как циркуляры добираются до разных органов, понуждая например костный мозг - производство лимфоцитов увеличить, печень – боеприпасы неклеточного типа нарастить, гипоталамусу – сигнал температуру поднять, потому, что температуру иммунные клети просто обожают, их от неё колбасит не по детски, у них работоспособность раз в 10 увеличивается.

И когда наша в кровь с лимфой просто в суп из цитокинов превращается, то вот эти вот клетки, которые всё хотели как то приобщиться к ветвям власти, с помощью этого цитокинового окружения, под шумок получают себе разрешение напечатать и выставить на мембрану не гражданский паспорт – ГКГС-1, а паспорт для спецслужб – ГКГС-2.

Обвешиваются они этими привелегированными метками и чуть ли не кончают от чувства собственной важности. Они ж теперь не гражданские, какие-нибудь, а СЛУЖИВЫЕ! С лычками!

(клетки надпочечников в стадии воспаления)

Естественно ничего хорошего из этого не получается. Хоть клетка вся медальками и обвешалась, но ничего кроме собственных белков для выкладки на ГКГС-2 у неё за душой нет. И будь мирное время, может и ничем бы это не грозило, но хелперы в этом цитокиновом дурмане на нервах все! И какой-нибудь Т-хелпер, который вроде и ветеран "негативной селекции",  и ни на что своё в организме реагировать не должен, но вот почудилось ему, что вроде есть что то подозрительное на этой ГКГС-2. И под всем этим цитокиновым прессингом, с девизом "Ищи врага!", взял он, да и активировался. И не дай бог, найдется ещё такой же накачанный пропагандой Б-лимфоцит и они между собой поладят на этой почве. И опять, здрасьте аутоиммунная атака. Понеслась, аллилуя! Посыпались антитела к собственным белкам, круши солдат родную хату, жги клетки лазерным лучом!

 Вроде бы вероятность такого события низкая, а всё же не нулевая. Особенно, если это "самопровозглашенное клеточное казачество" обитает в какой-нибудь железе и выделяет что-то такое необычное, что в тимусе либо вообще не было представлено, либо представлено не полностью. Что именно в тимусе и в других местах могло пойти не так, мы разберём в следующем посте. А там много ещё чего могло не так пойти…